НА ГОЛОВНУ

Безпека життєдіяльності та охорона праці || Хімічні науки || Бізнес і заробіток || Гірничо -геологічна галузь || Природничі науки || Зарубіжна література || Інформатика, обчислювальна техніка та управління || Мистецтво. Культура || Історія || Літературознавство. Фольклор || Міжнародні відносини та політичні дисципліни || Науки про Землю || Загальноосвітні дисципліни || Психологія || Релігієзнавство || Соціологія || Техніка || Філологія || Філософські науки || Екологія || Економіка || Юридичні дисципліни
ГоловнаЕкологіяЕкологія людини → 
« Попередня Наступна »
Стожаров, А. Н.. Медична екологія; навч. посібник / А. Н. Стожаров. - Мінськ: Виш. шк. - 368 с., 2008 - перейти до змісту підручника

ОСНОВНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ КСЕНОБІОТИКІВ


Способи токсичного впливу. Розрізняють декілька основних способів реалізації ксенобіотиками свого токсичного впливу на організм людини.
  • Зміна метаболізму клітин або тканин, пов'язане з порушеннями в організмі і появою певної симптоматики.
  • Вплив на клітинну ДНК, зміна генетичної інформації та її реалізація у вигляді злоякісної трансформації клітини. Встановлено, що онкологічне захворювання розвивається не відразу, а після того, як клітина накопичить декілька (від 4 до 10) пошкоджень ДНК. Пошкодження в структурі хромосом, викликані дією ксенобіотиків, можуть передаватися від покоління до покоління. Наприклад, малі дози нітрозамінів, що вводяться вагітним мишам, индуцировали типові пухлини не тільки у матерів, а й у наступних поколіннях, хоча потомство мишей не мало ніякого контакту з нітрозамінами.
  • Наслідування дії природних хімічних сполук (наприклад, гормонів), що функціонують в організмі. При такому механізмі дії ксенобіотики порушують нормальний ріст і розвиток органів, тканин, включаючи нервову та імунну системи.
  • Зміна активності імунної системи у людини. Це вплив включає імунну модуляцію, що виражається в зміні активності імунних компонентів (наприклад, числа Т-або В-лімфоцитів в крові), розвитку гіперчутливості і стимуляції аутоімунних процесів в організмі. Подібним дією відрізняються ароматичні вуглеводні; карбамати (клас пестицидів); важкі метали (ртуть); галогенпохідних ароматичних вуглеводнів (поліхлоровані з'єднання); фос-форорганіческіе з'єднання (пестициди); металоорганічні сполуки олова; атмосферні окислювачі (озон і діоксид азоту); поліциклічні ароматичні вуглеводні (продукти спалювання вугілля, нафти, сміття).

В основі всіх цих механізмів лежать певні процеси на різних ієрархічних рівнях, які необхідно розглянути докладно.
Молекулярний рівень. Основа первинного впливу ксенобиотика на клітини організму найчастіше - молекули-мішені. Найбільш уразливими об'єктами є великі за розміром молекули, що мають безліч реакційно-активних угруповань або володіють складною надмолекулярної організацією. До них відносяться нуклеїнові кислоти (особливо ДНК), білки, ферменти, а також ліпіди. Взаємодія між ними може здійснюватися кількома способами.
  • Нековалентно зв'язування. Воно відбувається за допомогою формування водневої, іонної зв'язків або сил гідрофобної взаємодії (сили Ван-дер-Ваальса) між молекулою-мішенню і ксенобіотиком. Формується нестабільний комплекс, чому сприяє досить низька величина енергії самого зв'язку. У силу цієї обставини утворення подібних комплексів зазвичай оборотно.
  • Ковалентне необоротне зв'язування. Така взаємодія відбувається шляхом утворення міцної, ковалентного зв'язку. Зазвичай пов'язане зі зміною структури та / або функції молекули-мішені і за своїм характером є незворотнім. При цьому токсичні сполуки з електро-профільними властивостями приєднуються в основному до білків або нуклеїнових кислот, нуклеофільниє ксенобіотики (наприклад, СО) - до гемсодержащих білкам або ферментам, нейтральні молекули можуть взаємодіяти з ліпідами або ДНК.
  • Стимуляція реакцій дегідрування. Нейтральні, але мають неспарені електрони, тобто вільнорадикальні за своєю природою молекули ксенобіотиків, можуть призводити до дегидрированию молекул-мішеней:

ПЗ * + R-SH-gt; НОН + RS *; R-SH + HS-R -4 RSSR.
Даний процес супроводжується формуванням поперечних міжмолекулярних зв'язків типу білок-білок, ДНК-ДНК, ДНК-білок, а також внутрішньомолекулярними розривами поліпептидного або полінуклеотідних ланцюжків (рис. 3.3). У ліпідної середовищі подібні дії пов'язані з ініціацією реакцій перекисного окислення.
- Стимуляція окислювально-відновних реакцій. У цьому випадку ксенобіотики можуть виступати як донори або акцептори електронів, запускаючи редокс-реакції, що також веде до зміни структури молекул.
Так як структура біологічних макромолекул визначає їх функцію, то описані конформаційні зміни макромолекул тягнуть за собою певні функціональні зміни.

Рис. 3.3. Механізм утворення міжмолекулярних зв'язків у поліпептидних ланцюжках білків

  • Порушення функції. Подібний прояв може мати місце при каталізі якийсь ферментативної реакції, при ефекті мімікрірованія (наслідування) ксенобіотиком дії деяких гормонів (наприклад, статевих).
  • Зміна смисловий генетичної інформації. Йдеться про інформацію, закладеної в триплетної нуклеотидноїпослідовності ДНК. Останнє може бути причиною мутацій, в тому числі злоякісної трансформації клітини.
  • Освіта антигенів. Певні зміни третинної структури білків можуть вести до появи інших в конформационное відношенні макромолекул, які мо-. гут володіти антигенними властивостями, формувати відповідну імунну реакцію і бути причиною аутоімунних захворювань у людини.

Механізми репарації на молекулярному рівні. Відновлення описаних пошкоджень в макромолекулах здійснюється різними способами. До найбільш простим слід віднести запуск зворотних реакцій, тобто реакцій, протилежних тим, які привели до молекулярних дефектів. Отже, у відповідь на окислення небудь угруповання в нуклеїнових кислотах або білках відбуватиметься її відновлення, при алкилірованії - деалкилирование і т.д. До більш складних слід віднести набір специфічних реакцій. Сюди відносяться механізми репарації ушкоджень у білках. Так, наприклад, для відновлення сульфшд-рільних зв'язків, заліза у складі гемових угруповань потрібна наявність специфічних ферментів і відновлених еквівалентів (наприклад, глютатіону).
До розряду специфічних репаруючу реакцій можна віднести гідролітичні розщеплення пошкоджених протеїнів, зазвичай агрегують у великі надмолекулярні комплекси.
Відновлення вихідної структури ліпідів вимагає також набору специфічних ферментів (глютатіонредук-таза, глютатіонпероксідаза) і компонентів антиоксидант-ної системи (вітаміни С, Е, А, мікроелементи).
Механізми репарації дефектів ДНК описані нами раніше [10].
Юіеточньїй рівень. Пошкодження на клітинному рівні можуть бути виражені також у вигляді декількох способів.
  • Порушення процесу експресії генів. Найчастіше це виражається в порушенні транскрипції. Як відомо, цей

процес контролюється факторами транскрипції. Деякі ксенобіотики, наприклад поліхлоровані біфеніли, атразин, здатні діяти як ліганди і змінювати активність факторів транскрипції, які мають білкову природу. Це, зокрема, може бути причиною внутрішньоутробних порушень розвитку плода і супроводжується появою каліцтв.
  • Спотворення внутрішньоклітинної інформації. Цей механізм зазвичай реалізується шляхом модуляції активності кіназ (фосфорілаз), що здійснюють приєднання залишку фосфорної кислоти до білків, і грає важливу роль в передачі сигналу в клітину. Іншим прикладом порушень на клітинному рівні може бути ефект мімікрірованія дії гормонів за допомогою ксеноестрогенів, а також інгібування активності ферментів, що розщеплюють природні гормони.
  • Зміна клітинної активності. Це відбувається шляхом зміни потенціалів дії в клітинах нервової, м'язової тканин, зміни концентрації нейромедіаторів, рецепторних функцій, внутрішньоклітинної передачі сигналу та ін
  • Зміна внутрішньоклітинного метаболізму. Тут два процеси відіграють домінуючу роль: окислительное фос-форілірованіе, поєднане з синтезом АТФ, і підтримка на низькому рівні концентрації внутрішньоклітинного кальцію.

Порушення процесів виробництва енергії може відбуватися на різних стадіях. Важливу роль грає процес звільнення енергії за рахунок транспорту електронів по дихальної ланцюга. Такі пестициди, як ротенон, забруднювачі атмосферного повітря (оксид вуглецю), - потужні інгібітори електрон-транспортних процесів. Як інгібіторів процесів синтезу АТФ, тобто окисного фосфорилювання, може виступати ДДТ. Разобщітель цього процесу - такий пестицид, як пентахлорфенол.
Низька внутрішньоклітинна концентрація кальцію - важливий фактор збалансованого метаболізму. Її перевищення пов'язане з процесами активного гідролізу АТФ і завдяки цьому зі зниженням енергетичної функції клітини, порушенням цитоархітектоніки за рахунок дезінтеграції контрактільних нем'язові білків. Це неминуче буде пов'язано зі зміною рецепторної активності, порушенням проникності органел, активацією лізосомаль-них ферментів, що каталізують реакції розпаду білків, ліпідів, нуклеїнових кислот, з активацією топоізомераз, провідними до розкручування та дезінтеграції ДНК.
Механізми репарації на клітинному рівні. У більшості тканин пошкоджені клітини знищуються і потім замінюються новими за рахунок пулу малодиференційовані клітин.
Навпаки, в диференційованих клітинах, наприклад нервової тканини, це неможливо. Проте в них відбувається «косметичний ремонт». У нервовій тканині макрофаги видаляють клітинний детрит, шванновские клітини проліферують, продукуючи нейротрофних чинники. Фактор росту нервів стимулює зростання аксонів.
При грубих змінах, викликаних дією пошкоджуючих хімічних факторів зовнішнього середовища, в цілому, можливі три результати: апоптоз, некроз і канцерогенез - процес злоякісної трансформації клітини.
Апоптоз - запрограмована загибель клітини. Його часто порівнюють із запрограмованим «суїцидом». Процес полягає в усуненні пошкоджених клітин, без ініціації реакцій запалення які можуть посилювати пошкодження. Крім цього, під час апоптозу елімінуються клітини з масивними ушкодженнями ДНК, які здатні зазнавати злоякісну трансформацію. Механізм включає цілий каскад регульованих процесів, що ведуть до загибелі пошкодженої клітини (рис. 3.4). При цьому пошкоджені клітини звільняють хімічні медіатори, які стимулюють мітотичну активність інших клітин, що сприяє тканинної репарації.
Некроз являє собою безладну загибель клітин внаслідок порушення бар'єрних функцій мембран, диско-ординації іонного балансу цитоплазми, порушення цитоархітектоніки, а також лізису клітини. Цей механізм зазвичай пов'язаний із запальними імунними реакціями, які підсилюють пошкодження тканини.
Канцерогенез - складний багатостадійний механізм, в якому можна виділити три основні стадії: ініціацію, пролонгацію і терминацию. Основними залученими механізмами є генотоксичні ефекти, реалізуючи-

Глюкокортикоїд

Рецептор



посттіміческіх лімфоцит


Білок-кілер



апоптозние клітина


клітини

Фрагментація ДНК



мие через зміну структури, механізми синтезу або репарації ДНК. Всю численну групу канцерогенів можна розділити на дві частини. Компоненти першої з них впливають на стадію ініціації, другий - стимулюють стадію пролонгації.
До канцерогенів, що впливає на стадію ініціації, відносяться:
  • проканцерогени - органічні сполуки, які в результаті свого метаболізму, в тому числі і при знешкодженні, здатні перетворюватися на канцерогени . Сюди відносяться бенз [а] пірен, ароматичні вуглеводні, диме-тілнітрозамін, вінілхлорид і афлатоксини;
  • первинні канцерогени, які володіють безпосереднім генотоксичним ефектом. Сюди відносяться сильні електрофіли (епоксиди, ароматичні іміни, алкілуючі агенти);
  • канцерогенні неорганічні сполуки (непрямі генотоксіни). Їх дія пов'язана зі зміною метаболізму ДНК але шляхом модуляції активності ферментів синтезу і репарації (нікель, хром, кадмій);
  • нехімічні канцерогени (віруси, іонізуюча радіація, УФІ).

До канцерогенів, що впливає на стадію пролонгації, відносяться:
  • мінеральні сполуки, які стимулюють канцерогенез шляхом хронічного подразнення тканини (наприклад, азбест);
  • гормони;
  • імуносупресори;
  • коканцерогени - речовини, що підсилюють дію канцерогенних сполук (сульфіти, етанол, катехол та ін.) Їх дія може проявлятися в стимуляції поглинання канцерогенів.

Вся послідовність реакцій, що ведуть до формування пухлини та її поширенню, зображена на рис. 3.5. Механізм, закладений у цих процесах, відноситься за своєю природою до стохастичним ефектам, носить імовірнісний характер через невизначеність перебігу подій і можливості варіювання стадій. Одна з початково закладених можливостей - процес детоксикації як проканцерогена, так і канцерогенного з'єднання. При порушенні

Рис. 3.5. Послідовність процесу канцерогенезу
або неможливості цього запускається стадія ініціації, яка полягає у зв'язуванні та хімічному ушкодженні ДНК. На цій стадії ймовірність несприятливого результату знижується за рахунок своєчасної репарації цієї макромолекули. При порушенні або неможливості реалізації цього механізму з'являється дочірня клітина, що має дефекти генома. Подальше прогресування супроводжуватиметься переходом у стадію пролонгації. Цей процес неминуче пов'язаний з малігнізації пухлини і формуванням з неї метастазів, тобто переходом у стадію тер-мінації.
 Важлива характерна риса ксенобіотиків - синергізм в їх дії. Приклади канцерогенного синергізму: дія нітрозамінів з поліхлорованими біфенілами (ПХБ), бенз [а] пірену з ртуттю та ін Згідно з наявними даними не існує навіть дуже малих доз ксенобіотиків, які були б не здатні індукувати рак через ефект синергізму з іншими сполуками.
 « Попередня  Наступна »
 = Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ОСНОВНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ КСЕНОБІОТИКІВ"
  1.  ЗАГАЛЬНІ УЯВЛЕННЯ
      механізм, який дозволяє знешкоджувати токсичні продукти зовнішнього і внутрішнього середовища. Всю послідовність реакцій з детоксикації ксенобіотиків можна розділити на дві фази: хімічну модифікацію, пов'язану з доданням токсичним з'єднанням гідрофільних властивостей, які полегшують їх солюбилизацию, тобто розчинення. Це відбувається шляхом утворення або введення до складу молекул груп ОН,
  2.  ОСНОВНІ ДЖЕРЕЛА ЗАБРУДНЕННЯ ГРУНТУ
      основні групи: гербіциди: інсектициди; - фунгіциди. Промисловість, транспорт. Побутова діяльність - стічні води, тверді побутові відходи. Наслідки забруднення грунту ксенобіотиками: гальмування процесу грунтоутворення; зниження врожайності і споживчих якостей сільськогосподарської продукції; гальмування процесів самоочищення грунту; накопичення ксенобіотиків та подальша
  3.  ОЦІНКА РИЗИКУ ДЛЯ неканцерогенними РЕЧОВИН (загальнотоксичної дії)
      дію на дихальну систему; різні общетоксические ефекти, такі як токсичність для печінки, нирок та інших життєво важливих органів, зміни стану ЦНС, порушення репродуктивної функції і смерть. Як і у випадку канцерогенів, оцінка потенційної небезпеки і токсичності речовин, що не володіють канцерогенною дією, здійснюється за результатами епідеміологічних і
  4.  Шкідливі хімічні речовини ПРИРОДНОГО ПОХОДЖЕННЯ
      дія багато в чому нівелюється: по-перше, адаптованої під це системою детоксикації ксенобіотиків (див. гл. 4), по-друге, антиканцерогенною дією, яким володіє цілий ряд сполук, що містяться в харчових продуктах. {Foto87} формула лімонену Сюди відносяться антиоксиданти - ас-Рис ", Стру1Сгурная корбіновая кислота, вітаміни Е і А. Потужним антиканцерогенною дію має
  5.  ЗАГАЛЬНІ УЯВЛЕННЯ
      основними причинами: надлишком або нестачею вмісту природних хімічних елементів у навколишньому середовищі. Обидва явища небажані, можуть вести до розвитку патології. При цьому нестачу есенціальних, тобто необхідних для організму, з'єднань веде до дефіцитних станів, а надлишок - до токсичного ефекту. Це не стосується іншого класу елементів, які не залучені в метаболічні
  6.  Кон'югація
      механізмів детоксикації ксенобіотиків дозволяє запропонувати способи їх стимуляції, які сприятимуть зниженню ризику розвитку еколдгіческі залежних захворювань. Відомо, що глюку-РОНов шлях - один із шляхів розпаду глюкози - утворює у вигляді проміжного продукту активну форму глюкуронової кислоти (УДФ-О-глюкуронової кислоти), яка і використовується для утворення з
  7.  8.1. ЗАГАЛЬНІ УЯВЛЕННЯ Поняття про пульмонотоксічності
      механізми формування відстрочених у часі процесів, що розвиваються внаслідок гострого впливу токсикантів. Стан більшості людей, які перенесли гостре інгаляційне ураження, за адекватної терапії нормалізується протягом декількох діб, тижнів - залежно від ступеня тяжкості - завдяки повній регенерації пошкодженої тканини. Однак у деяких осіб може розвинутися стан
  8.  МНОЖИННА хімічної чутливості
      основному у жінок. Поширеність становить 2-10%. ЩЧ - полісімптоматіческій синдром, що характеризується поведінковими і фізіологічними ознаками, включаючи порушення концентрації уваги, підвищену стомлюваність! сонливість, запаморочення, депресію, головний біль, нудоту, стан, близький до панічного, і порушення сну. У значної частини пацієнтів можуть спостерігатися соматичні
  9.  Токсікокінетіка КСЕНОБІОТИКІВ
      основним є трансепідермальних шлях. На процес резорбції найбільшою мірою впливають фізико-хімічні властивості ксенобіотиків, і насамперед їх липофильность. Основна особливість надходження ксенобіотиків через шкіру - їх токсичність навіть у низьких дозах. Показано, наприклад, що миші, які отримують при нанесенні на шкіру 0,3 мкг діоксину на кілограм ваги, поглинали 40% АППЛ-царювати
  10.  Механізми страхування
      механізмів страхування пов'язано з тим, що премія a (x) страховика (страховий внесок страхувальника) ставиться в залежність від від рівня ризику (безпеки). У лінійному випадку a (x) = 1x = 1 (1-y). Порівнюючи з механізмом плати за ризик, легко бачити, що за типом стимулюючого впливу механізм страхування еквівалентний механізму плати за
  11.  Механізми перерозподілу ризику.
      основному це механізми страхування (державне, незалежне і взаємне страхування). Головна проблема при розробці механізмів страхування - це визначення страхових
  12.  БІОЛОГІЧНА середу
      механізмів. До них відносяться: поглинання ксенобиотика; розподіл його всередині організму; метаболізм ксенобиотика; органна сприйнятливість. На кожен з цих етапів впливає та стадія, на якій знаходиться розвиток дитини. Інкорпорація ксенобіотиків у дитини відбувається відомими чотирма способами: через плаценту, шкіру, органи дихання або травний тракт. Особливості надходження
  13.  ЗМІСТ
      механізми 23 Теорія безпеки 30 Міжвідомча координація 40 Державна інноваційна політика 41 МЕТОДИ ФОРМУВАННЯ ОПТИМАЛЬНИХ ПРОГРАММ51 Огляд існуючих підходів 51 Інтегральна оцінка ризику 55 ЕКОНОМІЧНІ МЕХАНІЗМИ, ПОГОДЖЕННЯ ІНТЕРЕСІВ 72 Опис моделей управління 72 Оцінка ефективності економічних механізмів 84 Лінійний механізм плати за ризик 85 Лінійний механізм